Der Fremdstoffmetabolismus: Dein täglicher Kampf gegen die Vergiftung.

지난달

Das körpereigene "Detox"-System involviert eine Vielzahl an Enzymen und chemischen Reaktionen in verschiedenen Organen.


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Die Leber, die über Pfortadern und die Galle mit dem Dickdarm verbunden ist, ist das wichtigste Organ, in dem Giftstoffe abgebaut werden.

Intro

Man darf bei der ganzen Klimadebatte nicht vergessen, dass dies eigentlich ein Tox-Blog ist. Und dass ich ein wichtiges Thema offen habe: Die Mykotoxine. Bevor ich dort aber zum nächsten Kapitel kommen kann, muss ich einen kleinen Exkurs wagen...

... zum Fremdstoffmetabolismus

Der menschliche Körper ist zu jeder Zeit fremden Chemikalien – sowohl aus natürlichen als auch aus künstlichen Quellen - ausgesetzt. Sie sind in unserer Nahrung enthalten, aber auch im Trinkwasser und der Atemluft, oder wir nehmen sie als Drogen. Viele dieser Verbindungen sind bioaktiv und/oder potentiell giftig.

Um diesen ständigen chemischen Sturm zu überleben, haben höhere Organismen eine Verteidigung entwickelt, deren Ziel es ist, potenziell gefährliche Fremdstoffe, auf fachchinesisch auch „Xenobiotika“ (xeno=fremd, biotisch=bioaktiv) genannt, loszuwerden, indem sie sie „metabolisieren“ und eliminieren. Um die Wirkung einer Verbindung zu verstehen, muss man immer ihre "Verstoffwechslung" verstehen, die daher sowohl für toxikologische als auch für pharmazeutische Forscher von großer Bedeutung ist.

Dieser Artikel, der im übrigen die deutsche Adaption eines früheren englischen Posts ist, soll euch die basics des Fremdstoffmetabolismus näher bringen und folgende Posts, die an der Thematik anstreifen, ergänzen und verständlicher machen.

Fremdstoffe, ihre Aufnahme und Ausscheidung

Jeden Stoff, der nicht vom Körper selbst produziert oder von ihm benötigt wird, bezeichnen wir als Fremdstoff, mal ganz unabhängig davon, ob so eine Substanz natürlichen oder künstlichen Ursprungs ist, denn das spielt aus toxikologischer Sicht überhaupt keine Rolle.

Aufgenommen werden können Fremdstoffe über verschiedene Organe, wie z.B. die Lunge, die Haut, Schleimhäute, aber vor allem natürlich über den Darm, auf den wir uns hier mal konzentrieren wollen - denn die meisten Fremdstoffe nehmen wir über die Ernährung zu uns.

Da es im Gegensatz zu vielen Nährstoffen und Vitaminen für Xenobiotika keine aktiven Transportmechanismen gibt, müssen diese durch die Zellen der Magen-Darm-Schranke wandern können, um in unseren Blutkreislauf zu gelangen. Zellmembranen bestehen hauptsächlich aus Lipiden, also Fetten. Um durch diese zu gelangen, muss ein Stoff eine gewisse Fettlöslichkeit besitzen. Es gilt also:
Je lipophiler („fettliebend“) der Fremdstoff, desto schneller und vollständiger die Aufnahme in den Körper.

Während also hydrophile ("wasserliebende") Fremdstoffe nicht sehr gut aufgenommen und hauptsächlich gleich über den Stuhl wieder ausgeschieden werden, gelangen lipophile Chemikalien in die Portalvenen, die sie vom Darm zur Leber transportieren und dort an den Blutkreislauf abgeben, der sie über den ganzen Körper verteilt.

Jetzt sind Xenobiotika unserem Körper prinzipiell erstmal suspekt. Anders gesagt: Unser Organismus ist erstmal ein Rechts... äh... hmm... ähhh... "besorgter Bürger." ;-)
Und er hat daher zwei Systeme, die sich nur um die "Abschiebung" unerwünschter Substanzen aus dem Blut kümmern: die Galle und die Nieren. Erstere ist ein Sekret, das direkt von der Leber produziert wird, letztere sind Organe, die das Blut „filtern“. Beide haben ein gemeinsames Problem: Als Lösungsmittel verwenden sie Wasser (Gallensaft bzw. Urin), und es können daher nur hydrophile Verbindungen ausgeschieden werden. Lipophile Xenobiotika hingegen würden sich über die Zeit im Fettgewebe ansammeln und könnten so gefährliche Konzentrationen erreichen.

Der Zweck des Fremdstoffmetabolismus ist es nun, diese Verbindungen wasserlöslicher zu machen, damit Galle und Niere sie aussortieren können.
Dieser Prozess ist die Existenzberechtigung der Leber, die quasi als natürliches Reaktionsgefäß für Fremdstoffe agiert.

Phase 1: Funktionalisierung

In der ersten Phase werden die aufgenommenen Verbindungen „funktionalisiert“. Das heißt - chemisch gesprochen - dass Enzyme verwendet werden, um den Molekülen sogenannte funktionelle Gruppen hinzuzufügen, um sie für weitere chemische Reaktionen angreifbar zu machen (siehe unten: Phase 2).

Die wichtigste Gruppe der beteiligten Enzyme sind die "Cytochrom P450"-tragenden Monooxigenasen (unter Wissenschaftlern einfach "CYPs" genannt). Mit ihrer eisenhaltigen Kernstruktur katalysieren sie die Einbringung von Sauerstoff - in Form von Hydroxyl- oder Epoxid-Gruppen - in das Zielmolekül.

Bildergebnis für cyp450"

Schematische Darstellung eines CYP-Enzyms, mit dem eisenhältigen aktiven Häm-Zentrum.
By "Chem183Student", CC-BY-SA, gefunden auf wiki

Ein weiteres Phase-1-Enzym ist die Alkoholdehydrogenase (ADH) - wichtig für jeden Alkoholkonsumenten, da sie die Oxidation eines Alkohols zu einem Aldehyd katalysiert, der dann zu einer Kohlenstoffsäure weiter verstoffwechselt wird (im Falle von "dem" Alkohol, Ethanol, bildet sich zuerst Acetaldehyd und dann Essigsäure).
Merke: ADH > AHS > ADHS.

Andere Enzyme fügen Aminogruppen hinzu oder reduzieren Kohlenwasserstoffe.

Phase 2-3: Konjugation und Elimination

Enzyme der Phase 2 ergänzen dann diese Phase 1 Metaboliten mit Glucuroniden, Sulfaten, Gluthathion und anderen endogenen (="zum eigenen Organismus gehörenden") hydrophilen Molekülen. Aus diesen Reaktionen (den „Konjugationen“) entstehen Phase 2 - Metaboliten, die nun selbst wasserlöslich sind und über die Niere ausgeschieden werden können.  Außerdem sind diese Produkte im Gegensatz zu Phase 1-Metaboliten meist nicht mehr in der Lage, toxische Wirkungen auszuüben – der Fremdstoff wurde also erfolgreich inaktiviert.

Ein Bild für alle, die den Post nicht lesen wollen. Leberbild CC0, gefunden auf Pixabay.

Substanzen, die auch für die Konjugation mit Gallensäuren anfällig sind, können auch über die Galle ausgeschieden werden. Das hat den Vorteil, dass der Fremdstoff direkt von der Leber zurück in den Darm befördert wird, und somit gar nicht erst in den Blutkreislauf gelangt. Andererseits können Substanzen so in den sogenannten "enterohepatischen Kreislauf" gelangen:
Die Galle wird in den Darm ausgeschieden, wo Darmbakterien die Gallensäuren aus den Fremdstoffen wieder abspalten könnte, so dass beide wieder für die Aufnahme über den Darm zur Verfügung stehen. Dieser Mechanismus dient der Einsparung wertvoller Gallensalze, erhöht aber als Nebeneffekt drastisch die Verweildauer von Fremdstoffen, die in diesen Kreislauf gelangen, im Organismus.

Der "First Pass"-Effekt

Der sogenannte "First Pass"-Effekt tritt ein, wenn der Stoffwechsel eines Xenobiotikums so schnell ist, dass es beim ersten Durchgang der Leber vollständig abgebaut wird. Folglich sind nur Metaboliten, nicht aber die Verbindung selbst im Blut oder anderen Organen zu finden.

Das nutzen übrigens manche Medikamente gezielt aus: Ist der eigentliche Wirkstoff so instabil, dass er den Darm nicht überleben würde, kann man ihn auch erst durch CYP-Enzyme in der Leber „entstehen“ lassen. Ein Beispiel dafür wäre das Chemotherapeutikum Irinotecan.

Zusammenfassung und Ausblick

Unser Körper wird in 3 Schritten entgiftet:

  • Enzyme des Phase 1-Metabolismus fügen dem lipophilen Fremdstoff reaktive Gruppen hinzu, was zu immer noch lipophilen, aber reaktiveren Phase 1-Metaboliten führt.
  • Enzyme des Phase 2 Stoffwechsels konjugieren diese Produkte, um hydrophile Produkte zu gewinnen.
  • hydrophile Stoffwechselprodukte werden hauptsächlich über die Nieren (und den Urin) ausgeschieden.

Unser Körper selbst...

...leistet die „Detox“-Arbeit, die wir brauchen. Das Nachhelfen mit Superfoods und Wunderpflanzen ist eigentlich nicht notwendig, die wissenschaftliche Evidenz für deren Wirkung meistens sehr gering.
Mein Rat: Lasst euch von Kräuter-Verkäufern nicht übers Ohr hauen.

Unser Fremdstoff-Metabolismus ist also eine tolle Sache. Er schützt uns vor der täglichen Dosis Gift und hält uns gesund. Manchmal führt er aber leider auch erst zur Aktivierung von Giftstoffen. Dazu bald mehr, wenn es um Aflatoxine geht.

Außerdem gibt es genetische Variationen (sog. „Polymorphismen“) in der menschlichen Bevölkerung, die zur unterschiedlichen Produktion von metabolischen Enzymen führen – mit teilweise recht harten Konsequenzen. Darüber könnt ihr sicher auch in Bälde lesen. ;-)

Bis dahin: Steem on.


Quellen:

  • "Toxikologie für Naturwissenschaftler und Mediziner." Eisenbrandt, Metzler, Menneke. Wiley-VCH
  • Ein review

Disclaimer:
In meinem Blog schreibe ich meine ehrliche Meinung als Forscher, nicht mehr und nicht weniger. Ich bin ein Mensch, manchmal unterlaufen mir Fehler. Diskutiert mit mir, seid anderer Meinung – wenn ihr die besseren Argumente bringt, überleg‘ ich gern ein zweites Mal.



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Faszinierendes Thema, danke für den super Artikel.

Aus eigenem Interesse nochmal eine kurze Frage zum Methanol bzw auch nitromethan, bin damit mal in relativ großzügigen und längeren Hautkontakt gekommen (bei verwendung als kraftstoff, tank ausgelaufen...)

Wird ja, soweit ich weiß leider sehr gut über die haut aufgenommen, oder liege ich da falsch und hautkontakt ist bei methanol, sowie nitromethan nicht extrem problematisch?

Das gefährliche am Methanol ist also die umwandlung in Formaldehyd und das wird man auch nicht mehr los, wenn es mal im körper ist? Oder kann man bestimmte Enzyme einwerfen, die die Umwandlung in ameisensäure umsetzen können?

Was ich noch nicht so ganz verstanden habe, ist wie die fremdstoffe nun in die Leber kommen, wenn wir von lipophilen chemikalien ausgehen, schreibst du ja, dass diese sich im ganzen körper beziehungsweise den Fettgeweben verteilen, niere und leber bzw galle reinigen aber nur das blut, oder habe ich das falsch verstanden? Also findet beispielsweise die ADH einfach überall da im fettgewebe statt, wo sich ethanol oder methanol eingelagert hat, oder müssen die fremdstoffe hierfür in die leber transportiert werden?(und wenn ja wie?)

PS: was ich auch noch interessant fände wäre der einfluss von gewichtszunahme oder abnahme (fettmasse) in verbindung mit angereicherten lipophilen chemikalien. Ist es für jemanden der relativ viele giftige lipophile chemikalien "enthält", die der körper nicht wegbekommt vorteilhaft fettmasse zuzunehmen (das müsste ja die konzentration im fett reduzieren weil die chemikalien sich auf mehr fett verteilen?) oder ist das kein wichtiger faktor?

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  ·  지난달

Ganz schon viele Fragen, aber ich versuchs mal. ;-)

Bzgl. Methanol: wird sicher auch über die Haut aufgenommen, allerdings bräuchtest du wohl längere Expositionszeiten, um da wirklich auf giftige Konzentrationen zu kommen. Mir ist im Labor immer wieder mal Zeugs (auch Methanol) über die Hände geronnen, shit happens, aber Symptome habe ich davon nie bekommen. Gleich abwaschen reicht offensichtlich.

Prinzipiell kannst zum Thema Methanol auch meine Antwort auf @gaich weiter oben anschauen, da habe ich schon erklärt, was man machen kann. Nein, das Formaldehyd kriegst du nicht schneller aus dem System als dass es sowieso über den Urin abgeht (ein paar Tage), das Enzym zur Umsetzung zur Ameisensäure fehlt uns komplett. Was geht, ist die Sättigung der ADH mit Ethanol, so dass kein Formaldehyd nachproduziert wird, bis das Methanol ausgeschieden ist, und das ist auch die gängige Therapie.

Was ich noch nicht so ganz verstanden habe, ist wie die fremdstoffe nun in die Leber kommen, wenn wir von lipophilen chemikalien ausgehen

Ich habe mich da evtl ein bisschen mißverständlich ausgedrückt. "lipophil" heißt nicht, dass die Substanzen sich gar nicht im Waser lösen, sondern, dass sie sich lieber im Fett lösen. Ein gewisser Teil liegt aber immer auch in der wässrigen Phase, sprich im Blut vor, und so kommen sie auch in die Leber. Je größer der Teil im Fettgewebe ist, desto langsamer wird es aber ins Blut nachgeliefert, d.h. Anreicherung im Fett ist ein ernstzunehmendes Problem aus toxikologischer Sicht. Daher ist die Leber auch mit einem eigenen Blutkanal direkt nach den Darm geschalten, d.h. Substanzen, die aus dem Darm kommen, müssen durch die Leber, um überhaupt ins "normale" Blut zu gelangen. Die Leber ist auch daher ein sehr fettreiches Organ, damit lipophile Stoffe dort gleich mal hängenbleiben.

Bzgl. deiner letzten Frage: Ich glaube nicht, dass das ein Faktor ist. Muss mal schauen, ob ich dazu was finde.

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d.h. Anreicherung im Fett ist ein ernstzunehmendes Problem aus toxikologischer Sicht.

Es heißt ja, wenn man fastet, dass dann Gifte frei werden - also wäre eher ein Abnehmen empfehlenswert, oder?

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  ·  지난달

Das ist eine wirklich interessante Frage, auf die ich ad hoc keine Antwort weiß. Werde dem nachgehen.

Merke: ADH > AHS > ADHS.

Haha, wenn ich zuviel saufe bekomme ich also ADHS!

Vielen Dank für den Artikel @sco, dann haben wir das Thema Entgiftung auch mal abgehandelt!

Gruß

Chapper

Sehr schöner Artikel! Ich habe alles mit Interesse lesen können - super erklärt. Eine Frage noch zum Alkohol - der müsste doch wasserlöslich sein oder Nicht? LGG

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  ·  지난달

Danke.

Die Geschichte mit dem Alkohol ist schnell erklärt: In der Realität gibt es nicht nur etweder wasserlöslich oder fettlöslich, sondern auch einen Graubereich dazwischen. Ethanol mischt sich mit Wasser, löst sich aber auch recht gut in Fett. D.h. es wird zwar über den Urin ausgeschieden, aber halt recht langsam, weil der Stoff auch im Fettgewebe hängen bleibt.

Der Metabolismus rennt über 2 Stufen: Die erwähnte ADH setzt den Alkohol zum Aldehyd um (bei Ethanol ist das der Acetaldehyd), ein weiteres Enzym, die ALDH, macht aus dem Aldehyd die Säure, das ist in dem Fall die Essigsäure. Diese ist dann schon wesentlich hydrophiler als Ethanol und wird wesentlich schneller ausgeschieden. In dem Fall ist dann nicht mal mehr ein Phase 2 Metabolismus notwendig.

Das erklärt auch das Problem mit dem Methanol... Dieses mischt sich auch mit Wasser, und ist aber auch durchaus auch lipophil. Die ADH setzt Methanol zum Formaldehyd um, und das ist hochgiftig. Anders als für den Acetaldehyd hat unser Körper aber kein Enzym, dass Formaldehyd zur Ameisensäure umsetzen könnte. Das Formaldehyd reichert sich also an und vergiftet uns.

Daher verschreibt der Mediziner in so einem Fall eine fette Dosis Ethanol. Das beschäftigt die ADH in der Leber so, dass diese kaum Methanol zu Formaldehyd umwandelt. Nach ein paar Tagen Vollrausch ist dann das Methanol über den Urin ausgeschieden, und man kann die "Medikation" wieder absetzen.

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Daher verschreibt der Mediziner in so einem Fall eine fette Dosis Ethanol. Das beschäftigt die ADH in der Leber so, dass diese kaum Methanol zu Formaldehyd umwandelt. Nach ein paar Tagen Vollrausch ist dann das Methanol über den Urin ausgeschieden, und man kann die "Medikation" wieder absetzen.

Hehe - das funktioniert ja wirklich prima ;-) Danke für die "kurze" Erklärung.

Sehr interessanter Artikel!
Auch wenn das nicht unbedingt mein Thema ist, hat es Spass gemacht deinen Artikel zu lesen.

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Posted using Partiko Android

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  ·  지난달

Danke!

Danke für deine ausführlichen, interessanten Erläuterungen, die super gut verständlich sind.

Jeden Stoff, der nicht vom Körper selbst produziert oder von ihm benötigt wird, bezeichnen wir als Fremdstoff, mal ganz unabhängig davon, ob so eine Substanz natürlichen oder künstlichen Ursprungs ist, denn das spielt aus toxikologischer Sicht überhaupt keine Rolle.

Spannendes Detail, war mir nicht wirklich bewusst. Danke dir und ich bin gespannt auf die Fortsetzungen... LG Kadna

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  ·  지난달

Danke!

Du meinst das hier?

ob so eine Substanz natürlichen oder künstlichen Ursprungs ist [...] spielt aus toxikologischer Sicht überhaupt keine Rolle.

Auch Naturstoffe sind letztlich Chemie. Der Unterschied zwischen künstlich und natürlich wird vom Körper nicht gemacht. Was aber schon existiert, sind gewisse Schutzmechanismen gegen natürliche Giftstoffe... Durch die Co-Evolution haben wir da ein paar hilfreiche Dinge entwickelt, die gegen künstliche Gifte nicht so gut wirken... Z.B. schmecken viele Pflanzengifte für uns extrem bitter, und kommen daher oft erst gar nicht in Versuchung, sie aufzunehmen.

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Spannendes Thema! Detox ist zur Zeit in aller Munde ;-) Fallen eigentlich auch Drogen in deinen Bereich?

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  ·  지난달

Bis zu einem gewissen Grad schon - bin aber wahrlich kein Experte was das betrifft. Über die Wirkungsweise von Mushrooms habe ich mal einen kurzen Post (halt auf Englisch) geschrieben...
Wenn du konkrete Fragen hast, kann ich aber gerne nachlesen.

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Danke, ich habe nur dieses neue Wissen, dass der Körper nach anderen Kriterien unterscheidet als nach natürlich oder künstlich (was ich bis jetzt dachte), auf Drogen übertragen. Da gibt es ja auch natürliche (Cannabis, Ayuahasca, Peyotl) und synthetische... Vielleicht ist es ja so, dass im Grunde genommen alles Natur / Chemie ist?

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  ·  지난달

Vielleicht ist es ja so, dass im Grunde genommen alles Natur / Chemie ist?

Würde ich so sagen, ja. Natursubstanzen bestehen genauso aus Atomen, die sich zu Molekülen zusammen setzen, wie synthetische Substanzen. Viele Medikamente, die heute im Reagenzglas erzeugt werden, basieren auch auf natürlichen Chemikalien. Man denke z.B. an Penicillin, das entdeckt wurde, weil es von Schimmelpilzen erzeugt werden kann, und viele weitere Antibiotika. Oder wenn wir bei den Drogen bleiben wollen, auch Heroin oder Kokain - dafür benötigt man natürliche Ausgangsstoffe (die aus Schlafmohn oder Coca-Blättern gewonnen werden), die dann aber noch chemisch modifiziert werden, um die Wirkung noch zu verstärken.
Was in der Natur dann doch oft ganz anders ist: Da treten Substanzen oft in sehr komplexen Mischungen auf (siehe Ayuahasca, Kembo,...), in denen sie erst ihre Wirkung voll entfalten. Das lässt sich chemisch nicht nachbauen und ist wissenschaftlich auch sehr schwierig zu ergründen, v.a. auch weil die genaue chemische Zusammensetzung starken Schwankungen unterworfen ist.

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Natursubstanzen bestehen genauso aus Atomen, die sich zu Molekülen zusammen setzen, wie synthetische Substanzen

Vielleicht ist die Welt gar nicht so digital, wie wir meinen? Links oder rechts, warm oder kalt,... im GRUNDE sind alle aus dem gleichen Holz geschnitzt. ;-) Und ja, die Mischung macht's... Danke für diesen interessanten Austausch. LG Kadna

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